Zegen of zorg: nanodeeltjes op de werkplek

Nanotechnologie biedt ongekende mogelijkheden voor slimme toepassingen. Niettemin zijn er zorgen over de risico’s van blootstelling aan nanodeeltjes voor de gezondheid. Ook voor de mensen die er in hun werk mee in aanraking komen. Wat weten we eigenlijk van dit nieuwe risico?

Het NCvB was een van de organisatoren van een tweedaagse bijeenkomst in Praag over nieuwe ontwikkelingen in de relatie tussen gezondheid en blootstelling aan nanodeeltjes op het werk.  Dit artikel geeft een overzicht van de huidige inzichten in de gezondheidsrisico’s.

Een artikel over de huidige inzichten in de gezondheidsrisico’s van werken met nanodeeltjes schrijven is met recht een uitdaging. Wie even zoekt op internet vindt zo’n massale hoeveelheid artikelen dat de moed in de schoenen zinkt.

Wat is nano eigenlijk? Een nanodeeltje (soms ook nano-partikel genoemd) is een deeltje met afmetingen in de orde van 1-100 nanometer (één nanometer is één miljoenste millimeter). Dergelijke deeltjes bestaan slechts uit enkele tot duizenden atomen of moleculen.

Nanodeeltjes kunnen ontstaan door zowel natuurlijke oorzaken (een bosbrand of een vulkanische uitbarsting) als door menselijk toedoen. Nanodeeltjes zijn geen nieuw fenomeen zijn. Er zijn allerlei “oude” processen waarbij altijd al kleine en zeer kleine deeltjes vrij kunnen komen: bijvoorbeeld verbrandingsprocessen in motoren, (ultra) fijnstof of lasrook. Maar door de opkomst van de nanotechnologie worden deeltjes steeds meer doelbewust gefabriceerd voor toepassing in onderzoek, producten of productieprocessen. Hierbij worden hele nieuwe specifieke deeltjes gemaakt. Veelgebruikte materialen voor nanodeeltjes zijn metaaloxides, silicium of koolstof. Maar in feite kunnen ze van zeer veel verschillende elementen gemaakt worden.

Kenmerken van nanodeeltjes
Het is gebleken dat nanodeeltjes enkele specifieke eigenschappen hebben die hen anders maken dan deeltjes met ’gewone’ afmetingen, zoals zandkorrels. Omdat de deeltjes zeer klein zijn, is het effect van hun dichtheid verwaarloosbaar ten opzichte van hun onderlinge aantrekkingskracht en thermische beweging. Dit maakt het mogelijk om van stoffen die normaliter niet zouden mengen of oplossen, toch een suspensie te maken. Nanodeeltjes hebben ook een groot oppervlak ten opzichte van hun volume wat de reactiviteit ten goede komt en hen geschikt maakt als katalysatoren. Verder blijkt dat ook fysische eigenschappen (optische, thermische, geleidingskenmerken etc.) op nanoschaal kunnen veranderen en onverwachte effecten opleveren.

Deze onverwachte effecten maken ook het onderzoek naar de eventuele gezondheidsschade door nanodeeltjes moeilijk omdat de nano-variant van een stof zich anders kan gedragen dan grotere deeltjes van dezelfde stof: niet-geleidend materiaal wordt bijvoorbeeld plots geleidend en zilveren nanodeeltjes worden veel dodelijker voor bacteriën. Bijkomend probleem is dat er veel variabelen zijn: het hangt niet alleen van de grootte af (10 of 100 nanometer) maar ook van de vorm (kubus of bol) of van de manier waarop ze in ons lichaam worden opgenomen (ingeademd of opgegeten). Ook kunnen nanodeeltjes samenklonteren of zich hechten aan andere stoffen waarmee ze samen het lichaam binnen kunnen dringen. Dit vraagt een heel nieuwe toxicologische analyse van stoffen.

Wat weten we op dit moment al wel over de gezondheidseffecten van met name de nanodeeltjes die speciaal gemaakt worden vanwege hun eigenschappen: de zogenaamde synthetische nanodeeltjes of “engineered nanoparticles”? Dat was een van de onderwerpen van de mede door medewerkers van het NCvB georganiseerde bijeenkomst over nieuwe ontwikkelingen in de relatie tussen gezondheid en blootstelling in het werk. Tijdens de tweedaagse bijeenkomst in Praag: “Occupational and environmental diseases; from nano-problem to big data” ging het zowel over kleine als grote dingen.

Hier gaf professor dr. Saou-Hsing Liou uit Taiwan in zijn presentatie een mooi overzicht van wat we in de bedrijfsgezondheidszorg nu weten over het werken met nanodeeltjes.

Het gebruik van synthetische nanodeeltjes in commerciële producten is sinds 2000 sterk in opkomst. De toepassingen lopen ver uiteen en omvatten elektronica, medische en andere gezondheidszorg producten, geavanceerde kunststoffen, voedsel, textiel, kleding en huishoudproducten. In augustus 2016 bevatte een inventarisatie van met nanodeeltjes gemaakte consumentenproducten al ruim 1800 verschillende producten (website) en dat zal de komende jaren snel stijgen. In Box 1 drie voorbeelden van al bestaande toepassingen in zonnebrandcrème, medicijnen en waterzuivering

Toxiciteit van nanodeeltjes – cases en onderzoek
Over de toxiciteit van synthetische nanodeeltjes is nog niet zoveel bekend. Weliswaar zijn veel dierstudies uitgevoerd, maar daarbij werden vaak zeer hoge doseringen gebruikt. Hierbij bleken de volgende risico’s op te treden: Inflammatie of granulomen in de longen, longfibrose, cardiovasculaire effecten, oxidatieve stress, longkanker en mesothelioom-achtige effecten.

Bij mensen is in elk geval over vier gevallen gepubliceerd:

  • China: Zeven jonge vrouwen (18-47 jaar) werden blootgesteld aan polyacrylaat nanodeeltjes gedurende 5-13 maanden, waarna ze met kortademigheid en pleuravocht in het ziekenhuis werden opgenomen. Bij long-biopsieën bleek sprake van non-specifieke long inflammatie, longfibrose en granolomen met lichaamsvreemd materiaal (Song et al. 2009)
  • Zuid-Afrika: Acute respiratory distress syndrome (ARDS) en tubulaire necrose van de nier door blootstelling aan nikkel-nanodeeltjes bij een 38-jarige spuiter (Phillips et al, 2010)
  • Duitsland: Een vrouw werkzaam op kantoor bezocht een arts vanwege diarree en gewichtsverlies. Bij laparoscopie werden zwarte stippen gevonden op het perineum wat bij nader onderzoek afzettingen waren van carbon nanodeeltjes met een diameter van 31-67 nm. Transport van carbon nanodeeltjes via de lymfe- en/of bloedvaten na inademing zou dit kunnen verklaren (Theegarten et al, 2011)
  • Een vrouwelijke werknemer ontwikkelt een nikkelallergie met huid- en luchtwegklachten na het werken met nikkel-nanodeeltjes zonder special beschermende maatregelen (Journeay et al, 2014)

Ook bij mensen zijn circa 15 epidemiologische onderzoeken uitgevoerd bij lage(re) blootstelling. Ook zijn er nog een aantal studies gaande, onder meer in de Verenigde Staten, Frankrijk en Australië.  In de tabel worden de studies kort op een rij gezet
Professor Liou constateerde dat in alle cross-sectionele onderzoeken biologische veranderingen worden gevonden die kunnen wijzen op vroege gezondheidseffecten door blootstelling aan synthetische nanodeeltjes. Uit de studies in Taiwan komen ook aanwijzingen voor mogelijk allergische neus- en huidklachten.
De biologische aanwijzingen voor gezondheidseffecten kunnen worden onderverdeeld in verschillende categorieën. De eerste omvat aanwijzingen voor oxidatieve schade en omvat een variëteit aan biomarkers in de uitademingslucht (Exhaled Breath Condensate), in de urine en in bloed. Verder worden in de longen verhoogde concentraties gevonden van markers betrokken bij longfibrose en inflammatoire afwijkingen in de longen en ook aanwijzingen voor afname van de longfunctie (FEV1%, FEV1/FVC, MMF, PEFR, and FEF25%), en toename van cytokines (IL-1β, IL-6, IL-8, MIP-1β, and TNFα). Wat betreft hart- en bloedvaten zijn er verhogingen in bepaalde cardiovasculaire markers zoals fibrogeen en interleukine 6) en lijkt ook sprake van invloed op de bloeddruk en op het hartritme. Van de 4 longitudinale onderzoeken geeft er een (Taiwan) aanwijzingen voor een toename van de veranderingen in de biomarkers bij 6 maanden follow-up. Maar bij verlenging van de follow-up tot vier jaar kwam er niets uit.
Professor Liou concludeert dat er vanuit de wetenschappelijke literatuur aanwijzingen zijn dat blootstelling aan synthetische nanodeeltjes veranderingen geven in bepaalde biomarkers van gezondheidseffecten, vooral de markers die wijzen op oxidatieve schade en inflammatoire veranderingen in weefsels. Of sprake is van cumulatie is nog onvoldoende vastgesteld. Hiervoor is meer longitudinaal onderzoek nodig.

Niet zonder zorg
De relevantie van deze veranderingen in biomarkers voor (toekomstige) gezondheidsproblemen bij mensen die werken met nanodeeltjes zijn nog niet erg duidelijk. De biomarkers lijken momenteel vooral geschikt voor wetenschappelijk onderzoek en het vaststellen of werknemers blootgesteld zijn aan nanodeeltjes. Niettemin is het voor bedrijfsartsen en andere arbo-professionals goed om in de door hen verzorgde bedrijven na te gaan of en op welke manier synthetische nanodeeltjes worden toegepast en op welke manier werknemers ermee in aanraking zouden kunnen komen. Dat kan inzicht geven in de mogelijk te verwachten gezondheidsklachten, waarbij het naast de aard van de stof ook gaat om de vorm en de diameter van de nanodeeltjes. Synthetische nanodeeltjes bieden technisch zodanig grote mogelijkheden, dat zij niet meer zullen verdwijnen. Dus blijft het zaak om alert te zijn op de risico’s bij de verwerking ervan en waar mogelijk nu al passende maatregelen te nemen om het binnendringen van nanodeeltjes in het lichaam zoveel mogelijk te beperken.

Box 1 Enkele voorbeelden van toepassing van nanodeeltjes

Nanodeeltjes van zinkoxide in zonnebeschermingsmiddelen vanwege hun uitstekende uv-blokkerende werking ten opzichte van grotere deeltjes.

Medische toepassingen met nanodeeltjes zoals kleine vetbolletjes of structuren van polymeren, die relatief eenvoudig door huid of weefsels heen kunnen dringen en zo geneesmiddelen naar specifieke plekken in het lichaam transporteren.

Nano zilver of colloïdaal zilver wordt gebruikt in water omdat bekend is dat het diverse micro-organismen doodt en dat het drinkwater zuivert.

Tabel 1 Overzicht van studies onder werknemers blootgesteld aan synthetische nanodeeltjes

Auteur (jaar)

Land

Nano

Deelnemers 

Uitkomsten

Lee et al, 2012

Korea

Nano-zilver

2

2 werknemers in de productie van nano-zilver blootgesteld aan zilver concentraties van 0,35 en 1,35 μg/m3. De concentraties zilver in bloed was 0,034 en 0,0135 μg/dl en in de urine werd geen zilver gevonden, er waren geen afwijkingen in de standaard bepalingen in het bloed (klinisch-chemisch en hematologisch).

Pelclova et al, 2015

Tsjechië

TiO2 (70-90% TiO2 <100 nm.)

20/20

Raman microanalyse van Exhaled Breath Condensate in werknemers bevestigt de aanwezigheid van TiO2 anatase en/of rutile crystal phases in monsters genomen bij aanvang van de dienst en dus van persistentie vanuit eerdere diensten.

Liou et al, 2012

Taiwan

Varia

227/137

Afname van antioxidante enzymen superoxide dismutase (SOD) en glutathion peroxidase (GPX) en toename van cardiovasculaire biomarkers (fibrinogeen, intercellulair adhesie molecuul (ICAM), en interleukine 6 bij aan nano blootgestelde werknemers

Liao et al, 2014

Taiwan

Varia

258/200

De enige significant vaker voorkomende werkgerelateerde symptomen waren een toename van niezen en verergering van allergisch contacteczeem

Wu et al, 2014

Taiwan

Varia

241/196

Significante relatie tussen nanodeeltjes blootstelling en FENO (hoeveelheid stikstofmonoxide (NO) in de uitademingslucht). Bij blootstelling aan nano-TiO2 werd in alle nano blootgestelden categorieën een significant verhoogde hoeveelheid NO in uitademingslucht (FENO > 35 ppb)

Lee et al, 2015

Korea

MWCNT

9/4

De Exhalend Breath Condensate (EBC) markers malondialdehyde (MDA), 4-hydroxy-2-hexenal (4-HHE), en n-hexanal levels waren bij met MWCNT werkende werknemers significant hoger dan bij de controlegroep kantoormedewerkers

Ichihara et al, 2016

China

TiO2

16(4)/?

Bij blootstelling aan TiO2-deeltjes met een diameter <300 nm worden veranderingen in de hartslag-variabiliteit gezien

Fatkhutdinova  et al. 2016

Russia

MWCNT

11/14

Blootstelling aan MWCNT veroorzaakt een significante toename van IL-1β, IL6, TNF-α, inflammatoire cytokines en KL-6, een serologische biomarker voor interstitiële long aandoeningen in sputum

Pelclova et al, 2016

Tsjechië

TiO2 (70-90% TiO2 <100 nm.)

36/45

De meeste EBC markers voor oxidatieve stress waren hoger bij de productiemedewerkers dan bij de niet aan nanodeeltjes blootgestelden andere groepen. Multiple regressie analyse bevestigt een verband tussen de productie van TiO2 en de niveaus van de biomarkers.

Pelclova et al, 2016

 Tsjechië

Fe-oxides (81-98% <100 nm)

14/14

Bijna alle biomarkers voor oxidatieve van lipiden, nucleïne zuren en eiwitten waren verhoogd in de EBC van blootgestelden werknemers t.o.v. de controlegroep. De biomarkers in de urine waren niet verhoogd

Liou et al, 2016

Taiwan

TiO2, SiO2, Indium Tin Oxide (ITO)

127 (32, 39, 56)/100

Blootstelling aan TiO2, SiO2, and ITO resulteert in een significant lagere concentratie van de antioxidante enzymen (glutathione peroxidase en superoxide dismutase) en hogere concentraties van de oxidatieve biomarker 8-hydroxydeoxyguanosine (8-oxodG) vergeleken met de controlegroep

Pelclova et al, 2016

Tsjechië

TiO2 (80% TiO2 <100 nm.)

52(30 exposed/22 office workers)/45

De concentratie van alle Leukotriënen waren verhoogd in Exhaled Breath Concentrate van aan TiO2 bloogestelde werknemers ten opzichte van de controlegroep (p  <  0.01). Leukotriënen in het EBC monster waren gecorreleerd met de titanium concentraties

Cui, 2013

China

Calcium carbonaat

66-102/?

IL1β  and IL8 in sputum ↑

Vermeulen et al. ,2014

Nederland

Carbo nano tubes

8 operators + 16 R&D workers/43

Immuno-cytokines ↑

Liao et al, 2014

Taiwan

Varia

124/77

Changes of the antioxidant enzymes (decreased SOD and GPX), cardiovascular markers (increased VCAM, decrease of paraoxonase), the small airway damage marker (decreased Clara cell protein 16), and lung function parameters (decreased MMF, PEFR and FEF25%) were significantly associated with nanomaterial-handling

Pelclova et al., 2014b

Tsjechie

TiO2 (70-90% TiO2 <100 nm.)

14/25

All LT levels in workers' EBC were elevated relative to the controls (p  <  0.01). LTs in the EBC sample were correlated with titanium levels.

Liou et al., 2013

Taiwan

Varia

206/140; follow-up ≥ 2

Geen significante verschillen in een 4-jarige follow-up studie tussen blootgestelden en controles

EBC = Exhaled Breath Condensate
Varia = Verschillende stoffen (carbon nanotubes, siliciumdioxide, titaniumdioxide, nano-zilver, nano-hars)
MWCNT = Multi Walled Carbon Nano Tubes